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Motorische Komplikation der Langzeitbehandlung des Morbus Parkinson (Fluktuationen der Wirkung und Überbewegungen)

Stand Januar 2013 | Dr. Ferenc Fornadi, Gertrudis-Klinik Biskirchen

Krampfende Hand

Als vor ca. 45 Jahren die L-Dopa-Therapie der Parkinson-Krankheit allgemein eingeführt wurde, dachten die damals tätigen Ärzte, dass nach der wundersamen Besserung der Symptome die Krankheit besiegt würde. Man zog Vergleiche mit der Insulin-Behandlung der Zuckerkrankheit, auch in diesem Falle wird ein fehlender körpereigener Stoff von außen zugeführt, ersetzt, mit anderen Worten substituiert. Nach einigen Jahren dieser leider überzogenen Hoffnung traten aber Probleme in der Langzeitbehandlung auf: die Schwankungen der Wirkung (motorische Fluktuationen) und die unwillkürlichen Überbewegungen (Dyskinesien).

Die sehr gute symptomatische Wirkung der L-Dopa-Therapie, aber auch die Entstehung dieser die Langzeittherapie erschwerenden „Nebenwirkungen“, die besser als Spätkomplikationen bezeichnet werden sollten, wurde in einem fesselnden Film („Zeit des Erwachens“ mit Robert de Niro) dargestellt.

Die ersten 3-7 Jahre der L-Dopa-Therapie verlaufen im Allgemeinen sehr positiv. In dieser ersten „kompensierten“ Krankheitsphase, die auch als „Honeymoon-Periode“ (honeymoon = Flitterwochen) genannt wird, werden die Symptome weitgehend unterdrückt.

Leider kann aber auch die heutige medikamentöse Kombinationstherapie der Parkinson-Krankheit das Fortschreiten der Degeneration (Absterben) der Dopamin-Zellen in der Schwarzen Substanz nicht aufhalten. Wir wissen inzwischen, dass beim Auftreten der ersten körperlichen Symptome schon mehr als die Hälfte dieser Zellen nicht mehr funktioniert. Einige Autoren sprechen sogar über 80 %.

Bei weiterem Zellschwund in der Schwarzen Substanz erreichen viele Patienten nach einem sehr individuellen Zeitraum die so genannte „dekompensierte“ Krankheitsphase, wo die genannten Spätkomplikationen auftreten. Ursache dieser Komplikationen ist nach aller Wahrscheinlichkeit die fehlende Dopamin-Speicherung der Nervenzellen der Schwarzen Substanz. Die Dopamin-Produktion aus L-Dopa kann auch in anderen Zellen (sog. Stützzellen) weiterlaufen, diese können aber das Dopamin nicht speichern.

Unter normalen Umständen wird das Dopamin in den Zellen der Schwarzen Substanz gebildet, in den Speicherbläschen dieser Zellen gespeichert, bei Bedarf freigesetzt und wieder aufgenommen. Die Schwarze Substanz hat also eine ausgleichende, sog. Pufferfunktion. Beim Ausfall dieser Funktion ist die Wirkung von L-Dopa, seiner Halbwertzeit entsprechend, sehr kurz. Nach dem Abklingen der Wirkung (ca. 2-3 Stunden) entstehen Wirkungslücken (vorhersehbare, einzeldosisabhängige End-of-dose-Erscheinungen, die auch als wearing-off-effect bezeichnet werden (Ende der Dosis, Abfallende Wirkung).

In der weiteren Folge, vielleicht als Reaktion auf die nicht gleichmäßige, schwankende Reizung der Dopamin-Rezeptoren im sog. Streifenkörper durch Dopamin, verändern sich auch diese Rezeptoren (die Dopamin-Aufnehmer). Einerseits reagieren sie auch auf die unbedingt notwendige Dopamin-Menge mit Überreaktion (unwillkürliche Bewegungen), andererseits können sie unerwartet für kurze Zeit die Empfindlichkeit gegenüber Dopamin verlieren (nicht vorhersehbare Fluktuationen: random-off, on-off-Perioden). Diese unwillkürlichen Überbewegungen (Dyskinesien, Hyperkinesien) waren bei der unbehandelten Parkinson-Krankheit nicht vorhanden, sie sind typisch für einen andere Erkrankung des Nervensystems, für die Chorea (Veitstanz). Deswegen werden Sie auch als „medikamentöse Chorea“ bezeichnet.

Diese geschilderten Komplikationen sind genauer genommen also keine Nebenwirkungen der L-Dopa-Therapie, sondern Folgeerscheinungen der fortschreitenden Krankheit. In wissenschaftlichen Kreisen wurde aber lebhaft diskutiert, ob eine langfristige L-Dopa-Behandlung den Untergang der Dopamin-Zellen begünstigen und dadurch das Fortschreiten der Erkrankung beschleunigen könnte. Obwohl dafür bis heute kein Beweis erbracht wurde, hat diese Diskussion leider auch zur Verunsicherung einiger Parkinson-Patienten geführt. Diese lehnen dann auch die mit der Zeit unbedingt notwendig gewordene L-Dopa-Behandlung aus Angst vor dem ungünstigeren Verlauf ab und verschenken dadurch die Lebensqualität und eventuell auch die Lebenserwartung (L-Dopa-Phobie).

Die Befunde, die eventuell für eine Toxizität von L-Dopa sprechen könnten, wurden bisher nur in Zellkulturen bei extrem hoher Dosierung erhoben. Die klinischen Untersuchungen mit üblichen Dosierungen sprechen eher gegen die Toxizität. In Rattengehirnen konnten sogar schützende (neuroprotektive) Effekte von L-Dopa beobachtet werden.

Andererseits wurde in Langzeitstudien beobachtet, dass biologisch jüngere Patienten unter L-Dopa früher als die Älteren motorische Spätkomplikationen entwickeln können. Die Hinauszögerung der L-Dopa-Therapie um einige Jahre unter gleichzeitiger Dopamin-Agonisten-Behandlung kann in dieser Altersgruppe zu einem späteren Auftreten von Überbewegungen führen. Wenn wir auch die in DaTSCAN-SPECT- und Flurodopa-PET-Untersuchungen nachgewiesenen (leider nur geringfügigen) neuroprotektiven Wirkungen von einigen Dopamin-Agonisten berücksichtigen, ist die aktuelle Empfehlung, bei biologisch jüngeren Patienten ohne schwerwiegende Begleitkrankheiten (unter 70 Jahren) die L-Dopa-Gabe mindestens um einige Jahre hinauszuzögern, gut nachvollziehbar.

Diese Empfehlung ist auch Teil unserer aktuellen Behandlungsstrategie: Therapie heute – für die Zukunft. Diese Strategie beinhaltet auch die maßgeschneiderte, individuelle Behandlung der Patienten, die frühzeitige, individuelle Anfangstherapie, die Vermeidung der Überdosierung und die Verwendung der zur Verfügung stehenden neuroprotektiven Möglichkeiten (Dopamin-Agonisten, MAO-B-Hemmer). Wichtigstes Ziel dieser Strategie ist die möglichst lange Hinauszögerung, im günstigsten Falle die Vorbeugung der Spätkomplikationen der Therapie (Prophylaxe).

Die Forschung arbeitet inzwischen intensiv an weiteren Möglichkeiten der Verlangsamung der Krankheitsprogredienz (neuroprotektive Ansätze) und an der Wiederherstellung neuronaler Strukturen (neurorestaurative Therapien).

Die motorischen Komplikationen der Langzeitbehandlung können wir wie folgt einordnen:

Wirkungsfluktuationen

Einzeldosisabhängige, vorhersehbare Fluktuationen

Die durch die fehlende Speicherung erklärbaren und dementsprechend einfacher therapierbaren Schwankungen der L-Dopa-Wirkung sind vorhersehbar und einzeldosisabhängig. Nach ca. einer ¾ Stunde setzt die Wirkung ein und nach ca. 2,5 Stunden klingt sie ab. Bis zur nächsten Einnahme und zum Wirkungseintritt entsteht also eine Wirkungslücke.

Folgende Formen der vorhersehbaren Fluktuationen kennen wir:

  • End-of-dose-Akinese (wearing-off) wie oben beschrieben, ist die häufigste Form der motorischen Fluktuationen. Besondere Formen sind die
  • Frühmorgendliche Akinese
  • Nachmittagsakinese
  • Nächtliche Akinese
  • Eiweißakinese

Bei der End-of-dose-Akinese haben wir folgende medikamentöse Therapiemöglichkeiten:

  • Zusätzliche Gabe eines langwirksamen Dopamin-Agonisten (bei L-Dopa Monotherapie) oder Erhöhung der Dopamin-Agonisten-Dosis (ggf. bei gleichzeitiger Reduzierung der L-Dopa-Dosis)
  • Erhöhung der Zahl der L-Dopa-Tagesdosen bei gleichzeitiger Reduzierung der Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers
  • Zusätzliche Gabe eines MAO-B-Hemmers
  • Evtl. Umstellung auf L-Dopa-Retardpräparate, aber tagsüber schlechte Steuerbarkeit der Wirkung, Resorption wird durch die Mahlzeiten beeinflusst
  • Bei frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinese: lösliches L-Dopa
  • Bei nächtlicher Akinese L-Dopa-Retard oder langwirksamer Dopamin-Agonist vor dem Schlafengehen, evtl. zusätzlich in der Nacht. Diese Maßnahme kann auch die frühmorgendliche Akinese verbessern
  • Konsequente Medikamenteneinnahme 30-60 Minuten vor dem Essen zur Verbesserung der Resorption
  • Intermittierend Apomorphin-Injektion unter die Haut
  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung.

Bei der sog. Eiweißakinese wird die Aufnahme des L-Dopa aus dem Dünndarm durch Nahrungseiweiß behindert. Deswegen die Empfehlung, L-Dopa-haltige Medikamente eine halbe Stunde vor oder eine Stunde nach der Mahlzeit einzunehmen. Bei der schweren Form dieser Akinese sollte die eiweißhaltige Nahrung auf die Abendstunden verlegt werden.

Die nicht vorhersehbaren, von der Einzeldosis unabhängigen Fluktuationen sind die

On-Off-Perioden, paroxysmaler Off, random-off

Diese Bezeichnungen werden als Synonyme verwendet. „On“ bedeutet die Phase der guten Beweglichkeit, „Off“ die Phase der Unbeweglichkeit. (Aus dem Englischen „an-aus“, der Patient ist plötzlich wie an- und ausgeschaltet.)

Die Fluktuationen der Wirkung stehen in diesem Fall nicht in Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme, treten völlig unerwartet auf. Sie sind wahrscheinlich auf die Veränderung der Dopamin-Rezeptoren im Laufe der Krankheit zurückzuführen. Eine besondere Form dieser Wirkungsschwankungen ist das Yoyo-ing, wo die On- und Off-Phasen, wie bei dem bekannten Spiel, in schnellem Wechsel nacheinander auftreten.

Die Behandlungsmöglichkeiten sind wie bei der End-of-dose-Akinese. Zusätzliche Maßnahmen sind:

  • Gabe von Apomorphin (intermittierende Injektionen oder Apomorphin-Pumpe)
  • Duodopa-Pumpe
  • Diese Fluktuationen sprechen – wenn L-Dopa wirksam ist - auf die Tiefenhirnstimulation an.

Eine besondere Form der von der Medikamenteneinnahme unabhängigen Wirkungsschwankungen sind die Freezing-Erscheinungen. Unter Freezing verstehen wir eine Gangblockade, die beim Starten, bei Überqueren einer Türschwelle, beim Klingeln an der Tür auftritt (Starthemmung). Der Patient ist wie angeklebt, „angefroren“. Beim Versuch zu Starten kommt es häufig zu Stürzen. Diese Erscheinung kann in der Off-Phase oder in der On-Phase auftreten.

Die Off-Freezing tritt nur in der Phase der Unbeweglichkeit auf.

Die Behandlungsstrategien bei dieser Freezing-Form sind wie bei der End-of-Dose-Akinese, also Optimierung der Medikation mit den oben genannten Möglichkeiten. Das Ansprechen auf Medikamente ist wenig zufriedenstellend. Die besten Erfolge erreicht man mit der physikalischen Therapie: Gangschulung, Nutzung externer Reize (musikalische Taktgeber, Antifreezing-Stock, Kommandos).

Beim On-Freezing ist die Steigerung der dopaminergen Medikation eher kontraindiziert, evtl. ist die Reduzierung der Medikamente notwendig.

Die tiefe Hirnstimulation bessert nur die „Freezing“-Formen, die auch auf höhere Dosen von L-Dopa reagieren.

Ein Therapieversuch mit dem Noradrenalin-Vorstufe DOPS ist auch möglich (in Japan und in den USA zugelassen, in Europa vor der Zulassung).

Unwillkürliche Bewegungen: Hyperkinesien, Dyskinesien

Die Dyskinesien treten im Allgemeinen in der On-Phase auf. Sie sind im Allgemeinen choreatische Bewegungen. Folgende Formen sind bekannt:

  • Peak-dose-Dyskinesien treten während der besten Medikamentwirkung auf.
  • Plateau-Dyskinesien sind während der ganzen On-Phase vorhanden, verschwinden in der Off-Phase
  • Biphasische Dyskinesien treten beim Eintritt und beim Abklingen der On-Phase auf.

Die Peak-dose- und Plateau-Dyskinesien sprechen im Allgemeinen auf eine Reduzierung der dopaminergen Medikation an, diese ist aber häufig nicht möglich, weil die Patienten die dann zunehmende Unbeweglichkeit nicht tolerieren. Folgende Therapiestrategien sind üblich:

  • L-Dopa-Dosisreduktion soweit möglich, insbesondere bei hohen Einzeldosen
  • Reduzierung der L-Dopa-Einzeldosen bei evtl. Erhöhung der Zahl der Einnahmezeiten (Dosisfraktionierung)
  • Zusätzliche Gabe von Amantadin-Präparaten
  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers mit nachfolgender L-Dopa-Dosisreduktion
  • Zusätzliche Gabe eines Dopamin-Agonisten, gleichzeitige Reduktion der L-Dopa-Dosis
  • Reduktion oder Absetzen von Rasagilin und Selegilin
  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung
  • Apomorphin-Pumpe
  • Duodopa-Pumpe

Im Falle von biphasischen Dyskinesien wird versucht, die dopaminerge Medikation relativ hoch und gleichmäßig zu halten, was leider dann oft zum Übergang in Peak-dose-Dyskinesien führt. Die Möglichkeiten sind:

  • Höhere dopaminerge Gesamtdosis (Fraktioniertes L-Dopa und/oder Dopamin-Agonisten)
  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers
  • Lösliches L-Dopa oder Apomorphin-Injektion, um die Dauer der biphasischen Dyskinesien kurz zu halten
  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung
  • Duodopa-Pumpe

Dystonien

Die Dystonien sind schmerzhafte Verkrampfungen der Extremitäten oder des Rumpfes. Sie können in der On- und auch in der Off-Phase auftreten.

Die On-Dystonien, die auch als Peak-dose-Dystonie bezeichnet werden, treten im Allgemeinen in der Phase der besten Beweglichkeit auf. Die Therapiemöglichkeiten sind identisch mit der Behandlung der Peak-dose-Dyskinesien.

Die Off-Dystonien treten in den Off“-Phasen auf, eine typische Form ist die frühmorgendliche Dystonie. Das therapeutische Ziel ist in solchen Fällen die dopaminerge Therapie zu verstärken:

  • Dopamin-Agonist mit längerer Wirkdauer
  • Dopamin-Agonist mit längerer Wirkdauer zur Nacht
  • Zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers
  • Lösliches L-Dopa in der Akutsituation
  • Apomorphin Injection in der Akutsituation
  • L-Dopa-Retardpräparat zur Nacht
  • Amantadin-Präparate
  • Tiefe Hirnstimulation bei Therapieresistenz und entsprechender Behinderung
  • Duodopa-Pumpe

Die Forschung arbeitet sehr intensiv daran, die Spätkomplikationen der Langzeitbehandlung noch besser therapieren und in der Zukunft sogar vermeiden zu können.

(Die Therapieempfehlungen wurden aufgrund der aktuellen nationalen Parkinson-Leitlinien zusammengestellt)

Stand Januar 2013 | Dr. Ferenc Fornadi, Gertrudis-Klinik Biskirchen