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Die Tiefe Hirnstimulation zur Behandlung der Parkinsonkrankheit

Stand Januar 2013 | Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Würzburg

Einleitung

Mann bei Hirnstimulation

Operative Behandlungsverfahren spielen heutzutage eine größere Rolle bei der Parkinsonkrankheit als noch vor 10 Jahren. Die Tiefe Hirnstimulation ist mittlerweile ein etabliertes Verfahren zur Behandlung der fortgeschrittenen Parkinsonkrankheit, zu dem umfangreiche Studienergebnisse vorliegen und das in den Leistungskatalog aller gesetzlichen und privaten Krankenkassen aufgenommen wurde.

Grundlage dieses Behandlungsverfahrens ist die Erkenntnis, dass den Symptomen der Parkinsonkrankheit eine krankhaft veränderte Nervenzellaktivität in wenigen, umschriebenen tiefen Hirnkernen zugrunde liegt. Eine Schlüsselrolle nimmt der subthalamische Kern ein, in dem die Aktivität der Nervenzellen abnorm gesteigert ist und der andere hemmende Kerngebiete antreibt, die wie eine „Bremse“ auf Bewegungszentren in der Hirnrinde wirken. Hierdurch entstehen die abnorm verlangsamten Bewegungen bei der Parkinsonkrankheit und die Unfähigkeit Bewegungen willentlich zu starten (Akinese). Im Tiermodell der Parkinsonkrankheit konnte gezeigt werden, dass eine Beseitigung der Überaktivität des subthalamischen Kerns durch eine gezielte Zerstörung Parkinsonsymptome lindern kann.

 

Als schonende Alternative zur läsionellen Chirurgie, bei der über eine Thermokoagulationssonde wenige Kubikmillimeter Gewebe durch Erhitzen zerstört werden, wurde seit den 1980er Jahren die Tiefe Hirnstimulation entwickelt. Durch eine hochfrequente elektrische Reizung des Zielgebietes kann die Nervenzellaktivät im erkrankten Hirnareal reversibel blockiert werden. Die Effekte einer Läsion werden so nachgeahmt ohne das Gewebe tatsächlich schädigen zu müssen. Für die dauerhafte elektrische Reizung wird eine Stimulationselektrode in das Zielgebiet implantiert und mit einem Impulsgenerator (Schrittmacheraggregat) verbunden, der unter dem Schlüsselbein eingepflanzt wird. Alle Kabelverbindungen verlaufen unter der Haut. Das Schrittmachersystem kann mit Hilfe eines Arzt- oder Patientenprogrammiergerätes von außen durch eine Funkverbindung eingestellt werden. Durch Veränderung der elektrischen Parameter kann die Wirkung verstärkt oder abgeschwächt und eventuelle Nebenwirkungen der Stimulation behoben werden.

Der Vorteil des Verfahrens gegenüber den früher praktizierten Hirnläsionen liegen daher auf der Hand: Die Tiefe Hirnstimulation ist prinzipiell reversibel, weil kein Gewebe zerstört wird und lässt daher alle Optionen für eventuelle zukünftige Behandlungsverfahren offen, die eine intakte Hirnstruktur voraussetzen. Bei Nebenwirkungen oder Fortschreiten der Symptome im Krankheitsverlauf können die Einstellungen angepasst werden. Darüber hinaus sind im Unterschied zu läsionellen Verfahren auch beidseitige Eingriffe ohne erhöhtes Risiko möglich, die praktisch immer bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung notwendig sind.

Indikationsstellung

Die Tiefe Hirnstimulation kommt in erster Linie für Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium in Frage, bei denen medikamentös nicht beherrschbare motorische Komplikationen vorliegen. Als wesentliche Indikationskriterien gelten derzeit:

  1. Schwere Off-Phasen mit einer ausgeprägten Akinesie (die z. B. das Gehen behindert und die Mobilität erheblich einschränkt), ausgeprägte medikamenteninduzierte Dyskinesien (Überbewegungen) mit einer funktionellen Beeinträchtigung, schwerer hochamplitudiger Parkinsontremor, der die Alltagsverrichtungen behindert.

Für die Indikationsstellung ist von entscheidender Bedeutung, ob sich die Off-Phasen-Symptome nach Gabe einer ausreichenden Levodopa-Dosis verbessern. Grundsätzlich sprechen auf die Tiefe Hirnstimulation nur diejenigen Symptome an, die auch doparesponsiv sind. Der beste On-Zustand – d. h. der Zustand, den ein Patient unter optimaler Medikamentenwirkung im Tagesverlauf erreicht – kann den bestmöglichen Effekt der Tiefen Hirnstimulation recht genau vorhersagen. Wenn ein Patient beispielsweise auch in den Zeiten optimaler Medikamentenwirkung eine Gangstörung mit Freezing (Festkleben der Füße am Boden) hat, so muss man annehmen, dass dieses Problem auch nach einer erfolgreichen Operation fortbestehen wird. Ideale Kandidaten haben unter bester Medikamentenwirkung praktisch keine Parkinsonsymptome, leiden aber unter den Wirkschwankungen der Medikamente mit häufigen Unbeweglichkeitsepisoden oder störenden Überbewegungen.

Der so genannte „Levodopatest“ ist daher wichtigster Bestandteil der präoperativen Evaluation von Operationskandidaten. Für diesen Test werden über Nacht alle Parkinsonmedikamente abgesetzt. Am nächsten Morgen wird der Schweregrad der Parkinsonsymptome mit einer standardisierten Symptomskala erhoben. Danach erhält der Patient eine überschwellige Dosis löslichen Levodopas, die sicherstellt, dass der bestmögliche Zustand der Beweglichkeit (zumindest kurzfristig) erreicht wird. Bei der erneuten Untersuchung sollten die Parkinsonsymptome um mindestens 50 Prozent oder mehr gebessert sein, um einen guten Operationserfolg vorhersagen zu können. Eine Ausnahme stellt der Parkinsontremor dar, der hervorragend auf die Tiefe Hirnstimulation ansprechen kann, selbst wenn vorher keine signifikante Besserung im Levodopatest festzustellen war.

Die wichtigsten Ausschlusskriterien für eine Operation sind eine schwere Gleichgewichts- oder Gangstörung trotz optimaler Medikamentenwirkung, eine Demenz, eine deutliche Hirnatrophie (Aufweitung der Hirnwindungen) in der Kernspintomographie des Schädels, eine Blutungs- oder Infektneigung und ein reduzierter Allgemeinzustand. Ein hohes Lebensalter allein stellt bei gutem Allgemeinzustand nicht unbedingt eine Kontraindikation für die Operation dar. Der zu erwartende symptomatische Nutzen ist bei Patienten über 70 Jahren aber geringer als bei jüngeren Patienten und das Risiko, insbesondere einer Verschlechterung des Gehens oder der geistigen Leistungsfähigkeit, ist höher.

Klinische Ergebnisse

Stimulation des Nucleus subthalamicus

Die bilaterale Implantation von Stimulationselektroden in den Nucleus subthalamicus (STN) ist zurzeit der am häufigsten durchgeführte funktionelle stereotaktische Eingriff zur Behandlung des Morbus Parkinson. Zur STN-Stimulation liegen auch die meisten klinischen Studien vor, die bei bilateraler Therapie einer durchschnittlichen Reduktion der Off-Phasen-Symptome um ca. 50-60 Prozent und der Dyskinesien um ca. 70 Prozent gerechnet werden. Die medikamentösen Wirkschwankungen werden in erheblichem Ausmaß reduziert. Auch die Antiparkinsonmedikation kann durchschnittlich um ca. 50-60 Prozent reduziert werden. Die Aktivitäten des täglichen Lebens bessern sich gegenüber dem präoperativen Zustand ebenfalls signifikant. Diese Effekte der STN-Stimulation scheinen über lange Jahre anzuhalten, wie erste Langzeitstudien bis zu zehn Jahre nach Operation belegen.

Die STN-Stimulation ist allerdings keine Heilung der Parkinsonkrankheit. Bestimmte Symptome, die auch schwer durch Medikamente zu behandeln sind, können fortschreiten und den Patienten trotz guten Ansprechens auf die Stimulationsbehandlung im weiteren Verlauf beeinträchtigen: Hierzu zählen Sprechstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Gangstörungen wie das Freezing, aber auch nichtmotorische Symptome wie Inkontinenz, Antriebsstörungen oder Gedächtnisstörungen. Nach den vorliegenden Daten wird deutlich, dass unter der STN- Stimulation Nebenwirkungen in relevantem Ausmaß vorkommen. Klinisch besonders bedeutsam sind psychiatrische Nebenwirkungen mit dem Auftreten einer behandlungsbedürftigen Depression, Freudlosigkeit oder Antriebsstörung bei etwa 5-10 Prozent der Patienten, die in erster Linie als Entzugssymptome einer zu raschen oder umfassenden Reduktion der Parkinsonmedikamente auftreten. Andere stimulationsbedingte Nebenwirkungen umfassen Sprechstörungen (ca. 10%), Überbewegungen (ca. 3%) und die so genannte Apraxie der Augenöffnung (ca. 3%). In aller Regel sind diese Nebenwirkungen vorübergehend und lassen sich durch eine Anpassung der Stimulationsparameter beseitigen.

Medikation für den Patienten zufrieden stellend reduzieren

Trotz der möglichen Komplikationen konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass die Tiefe Hirnstimulation die Lebensqualität der Betroffenen entscheidend verbessert. Mittlerweile haben drei unabhängige, große klinische Studien aus Deutschland, den USA und Großbritannien gezeigt, dass bei fortgeschrittener Parkinsonkrankheit mit motorischen Fluktuationen und Dyskinesien, die Nucleus-subthalamicus-Stimulation der bestmöglichen Medikamentenbehandlung in Hinblick auf die Verbesserung der Krankheitssymptome, der Alltagsaktivitäten und vor allem der Lebensqualität signifikant überlegen ist. Bei diesen Untersuchungen wurden jeweils Patientengruppen randomisiert entweder mittels tiefer Hirnstimulation oder bestmöglicher medikamentöser Therapie verglichen. Am Ende des Beobachtungszeitraumes war die Lebensqualität in den operierten Patientengruppe um etwa 20-25 Prozent gebessert, während sich keine Änderungen in den Medikamentengruppen ergaben.

Als Alternative zum subthalamischen Kern stehen zwei weitere Kerngebiete als Ziel für eine Tiefe Hirnstimulation zur Verfügung. Ihre Wahl ist aber speziellen Fällen vorbehalten, sodass sie hier nur kurz angesprochen werden.

Stimulation des Globus pallidus internus (Gpi)
Auch die GPi-Stimulation führt zu einer Verbesserung aller Symptome der Parkinsonkrankheit. Nach den vorliegenden Studien ist jedoch insgesamt mit einem geringeren Effekt als bei der STN-Stimulation zu rechnen. Die durchschnittliche Verbesserung der motorischen Symptome liegt bei ca. 35 Prozent, die Dyskinesien werden um durchschnittlich 65 Prozent und die täglichen Off-Phasen um 35 Prozent reduziert. Im Gegensatz zur STN-Stimulation kann die Antiparkinsonmedikation postoperativ nicht reduziert werden, im Gegenteil kommt es im Verlauf eher zu einem geringen durchschnittlichen Anstieg von ca. 10 Prozent.

Darüber hinaus gibt es auch Hinweise darauf, dass der Langzeiteffekt der GPi-Stimulation bei einigen Patienten nicht ausreichend ist. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen scheint nach der GPi-Stimulation allerdings geringer zu sein als nach einer Stimulation des Nucleus subthalamicus, sodass es eine „schonendere“ Alternative z. B. für ältere Patienten darstellt oder solche, die aus anderen Gründen nicht ideal für eine STN-Stimulation geeignet sind.

Stimulation des Thalamus (VIM-Kern)
Die Stimulation innerhalb des Nucleus ventralis intermedius (VIM), einem Kerngebiet innerhalb des Thalamus, ist eine effektive Behandlung verschiedener Zitterformen. Auch der Parkinsontremor spricht gut auf diese Therapie an, nicht aber die anderen Kardinalsymptome der Erkrankung. D. h. eine Bewegungsverlangsamung, die Muskelsteifigkeit (Rigor) oder eventuelle Überbewegungen würden unverändert fortbestehen. Die VIM-Stimulation ist daher nur für Patienten geeignet, die ganz überwiegend an einem Tremor leiden und bei denen aufgrund ihres Alters unwahrscheinlich ist, dass die anderen Symptome wesentlich fortschreiten werden. Studien mit einem Langzeitverlauf bis zu 10 Jahren zeigen, dass bei einer Mehrheit der Patienten eine vollständige oder nahezu vollständige Tremorsuppression über Jahre erzielt werden kann.

Risiken

Verglichen mit anderen Hirnoperationen sind die Risiken einer stereotaktischen Hirnoperation sehr gering. Der Eingriff wird in örtlicher Betäubung durchgeführt und der Patient befindet sich in ständiger Überwachung durch einen Neurochirurgen und einen Neurologen. Das Risiko einer Infektion der Wunden kann nicht ganz ausgeschlossen werden und macht gelegentlich die Entfernung des Fremdmaterials notwendig. Eine Hirnblutung mit ernsthaften Folgen stellt die am meisten gefürchtete Komplikation dar und ist als ganz seltene Ausnahme anzusehen. Das Risiko einen dauerhaften Schaden durch die Operation zu erleiden, liegt bei etwa 1-2 Prozent je nach Art der stereotaktischen Operation. Das Risiko steigt minimal, wenn die Operation in beiden Hirnhälften durchgeführt wird. Operationen mit Todesfolge oder schweren Behinderungen sind extrem selten (<1 Prozent). Aus diesem Grund ist die Risiko/Nutzen Relation zumindest bei schwer betroffenen Patienten akzeptabel.

Eine sorgfältige Patientenauswahl zum Ausschluss eines erhöhten chirurgischen Risikoprofils, trägt dazu bei, die Nebenwirkungsraten auf dem aktuell niedrigen Niveau zu halten. Insbesondere ist hier die enge Kooperation zwischen neurochirurgischem und neurologischem Team von außerordentlicher Bedeutung. Stimulationsbedingte Nebenwirkungen werden in der Regel durch eine ungewollte Ausbreitung des Stroms in benachbarte Faserzüge oder Kerngebiete hervorgerufen.

Eine sorgfältige intraoperative neurologische Beurteilung der Stimulationseffekte und eine optimale Elektrodenpositionierung tragen dazu bei, das Auftreten dieser Nebenwirkung zu reduzieren. Durch die Stimulation induzierte Nebenwirkungen sind durch das Unterbrechen der Stimulation vollständig reversibel und können meistens durch das Ändern der Stimulationsparameter verbessert werden. Bei einigen Patienten ist eine wirksame Stimulation allerdings nicht ohne das Auftreten von Nebenwirkungen zu erreichen, sodass Patient und Arzt gemeinsam entscheiden müssen, bis zu welchem Grad stimulationsinduzierte Nebenwirkungen vom Patienten toleriert werden können.

Verlauf der Operation

Stereotaktische Operationen sind Eingriffe am Gehirn, bei denen über ein kleines Bohrloch im Schädel mit Hilfe eines Zielgerätes Sonden an genau vorausberechneten Stellen im Gehirn platziert werden können. Das Anlegen des stereotaktischen Zielgerätes erfolgt in der Regel in Kurznarkose. Nachfolgend werden Schichtbilder (Computer- oder Kernspintomographie) mit dem am Kopf befestigten Rahmensystem durchgeführt, die der Berechnung des Zielpunktes und des Sondenverlaufes dienen. Zum Einbringen der Elektroden ist auf jeder Seite ein kleines Bohrloch im Schädel (wenige mm Durchmesser) erforderlich. Meist erfolgt zunächst eine Ableitung der Nervenzellaktivität in Zielpunktnähe mit Hilfe von Mikroelektroden, um das Zielgebiet exakt zu definieren, danach werden Testreizungen durchgeführt, die die Mitarbeit des Patienten erfordern. Dieser Teil der Operation erfolgt daher nur noch in örtlicher Betäubung, um die Wirkung der Stimulation auf die Parkinsonsyndrome beurteilen zu können und mögliche Nebenwirkungen Kribbeln, Sprechstörungen, Augenbewegungsstörungen, Muskelverkrampfungen usw. festzustellen.

Während der Operation wird vorrangig der Rigor bzw. ein eventuell vorhandener Tremor vom behandelnden Neurologen zur Beurteilung einer optimalen Lokalisation herangezogen. Die Fortführung des Eingriffs kann in örtlicher Betäubung vorgenommen werden, da Eingriffe im Gehirn selbst schmerzfrei sind. Nachdem der optimale Wirkort gefunden ist, wird die endgültige Stimulationselektrode mit vier Elektrodenkontakten eingeführt und am Schädeldach fixiert. In einem zweiten Eingriff an einem der Folgetage oder in vielen Zentren auch im Anschluss an die Elektrodeimplantation wird unter Vollnarkose das Schrittmacheraggregat eingepflanzt und über ein Verlängerungskabel an die Elektroden angeschlossen. Die Dauer des Eingriffes variiert von Zentrum zu Zentrum sowie von Patient zu Patient und beträgt zurzeit ca. 6-10 Stunden.

Nachbetreuung

Die Nachbetreuung – und dies gilt besonders für Patienten mit einer STN-Stimulation – ist der zeitlich aufwändigste Teil der operativen Behandlung. Er dient einer möglichst optimalen Abstimmung zwischen Medikamentenwirkung und Wirkung des Stimulationssystems. Hierzu ist es erforderlich, dass die vier Kontakte der implantierten Elektrode einzeln überprüft werden. Hierfür sind wie bereits während der Operation Testreizungen erforderlich, um die Einstellungen für den bestmöglichen Stimulationseffekt zu ermitteln. Dauerhafte Nebenwirkungen können durch Anpassung der Stimulationsparameter in der Regel vollständig vermieden werden. Nach der Operation verbleibt der Patient für ca. 2-3 Wochen stationär, während eine erste grobe Anpassung von Medikamenten und Stimulationsparametern erfolgt. In den nachfolgenden Monaten sind meist nur geringe Änderungen dieser Einstellungen erforderlich, um die Behandlungseffekte zu stabilisieren. Nach spätestens 6-12 Monaten ist die Einstellung in der Regel abgeschlossen und die Parameter bleiben weit gehend stabil.

Patientenauswahl

Hauptziel der Patientenauswahl ist es, diejenigen Patienten zu identifizieren, bei denen der erwartete Nutzen die Risiken der Operation überwiegt. Die funktionelle Stereotaxie hat das Ziel, die motorischen Funktionen zu verbessern und die Behinderung durch eine Linderung der Symptome der Bewegungsstörung zu mildern. Der Begriff Behinderung bezieht sich dabei auf die körperliche Ebene, die Funktionseinschränkungen und auch die sozialen Beeinträchtigungen durch die Erkrankung. Der Grad der funktionellen Beeinträchtigung und sozialen Einschränkung, der für den Patienten aus der körperlichen Behinderung resultiert, hängt daher von persönlichem Umfeld und der individuellen Einschätzung durch den Patienten selbst ab. Vor der Indikationsstellung zur Tiefen Hirnstimulation müssen die behandelnden Ärzte folgende Fragen in die Entscheidungsfindung einbeziehen:

  • Ist das Zielsymptom des stereotaktischen Eingriffs die Hauptursache für die Behinderung des Patienten?
  • Welche anderen Quellen tragen wesentlich zur Behinderung des Patienten bei?
  • Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit für eine relevante Linderung des Zielsymptoms durch die tiefe Hirnstimulation?
  • Wie hoch ist das individuelle Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen?
  • Welche Ziele können in der Rehabilitation des Patienten erreicht werden?
  • Hat der Patient realistische Einschätzungen im Hinblick auf die zu erwartende Beschwerdelinderung?
  • Wurde der Patient ausführlich über das persönliche Risiko/Nutzen-Verhältnis und Behandlungsalternativen aufgeklärt?
  • Wurden die zur Verfügung stehenden Medikamente ausreichend lange in ausreichend hoher Dosis eingenommen?
  • Welchen natürlichen Verlauf hat die zugrunde liegende Bewegungsstörung?
  • Bestehen neurochirurgische Kontraindikationen (unkontrollierter Hypertonus, Antikoagulation, Herzschrittmacher, relevante Hirnatrophie)?
  • Leidet der Patient an einer Demenz, einer schweren Depression, Zwangs-, Angst- oder Wahnstörungen als Kontraindikation?
  • Ist die Lebenserwartung des Patienten durch eine Zweiterkrankung mit ungünstiger Prognose reduziert?

Die zunehmende Erfahrung mit der Tiefen Hirnstimulation, ihrer hohen Effektivität und ihrer relativen Sicherheit, haben dazu geführt, dass aktuell ein früherer Einsatz dieser Therapie im Krankheitsverlauf diskutiert wird. Hintergrund ist, dass in Spätstadien der Erkrankung durch die Tiefe Hirnstimulation zwar eine weit reichende Verbesserung der motorischen Symptome erreicht werden kann, dass bei vielen Patienten im langjährigen Krankheitsverlauf aber bereits psychosoziale Folgen eingetreten sind, die trotz erfolgreicher Behandlung nicht mehr reversibel sind. Hierzu zählen der Verlust der Erwerbsfähigkeit, die gesellschaftliche Ausgrenzung oder der Verlust von Freundeskreis und Familie. Erste klinische Fallbeispiele sprechen dafür, dass durch einen früheren Einsatz der Tiefen Hirnstimulation diese Krankheitsfolgen auf der psychosozialen Ebene gemindert oder vermieden werden können. Eine klinische Studie, die den Einsatz der Nucleus-subthalamicus-Stimulation am Ende der medikamentösen “Honeymoon”-Phase, zu Beginn der Wirkfluktuationen und Dyskinesien prüfen sollte, wurde in Deutschland und Frankreich durchgeführt. Die Ergebnisse werden Anfang 2013 im New England Journal of Medicine publiziert.

Stand Januar 2013 | Prof. Dr. Jens Volkmann, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Würzburg