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Neuroprotektion – Kann der Verlauf der Parkinson-Krankheit verlangsamt werden?

Stand Dezember 2012 | Dr. Ferenc Fornadi, Gertrudis-Klinik Biskirchen

Neuronen

Die heutige, sehr erfolgreiche medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit ist in der Zwischenzeit 40 Jahre alt geworden. Die ständig weiterentwickelte Medikation kann die meisten Parkinson-Symptome zufriedenstellend beeinflussen, die Heilung der Krankheit ist aber leider noch nicht möglich. Die fortschreitende Degeneration des betroffenen Dopamin-Systems kann durch die symptomatische Therapie nicht abgebremst werden.

Es ist bekannt, dass beim Auftreten der ersten körperlichen Symptome schon ca. die Hälfte der Dopamin-Produktion nicht mehr funktioniert, bzw. dass die Nervenzellen der Schwarzen Substanz in dieser Größenordnung abgestorben sind. Die Probleme der Langzeitbehandlung werden überwiegend durch dieses Fortschreiten des Krankheitsprozesses ausgelöst. Die durch das Absterben der Nervenzellen fehlende Speicherung des Dopamins und die Veränderung der Dopamin-Aufnehmer (der Rezeptoren) sind verantwortlich für die Langzeitkomplikationen der Therapie, die auch als L-Dopa-Spätsyndrom bezeichnet werden: die Schwankungen der Medikamentenwirkung und die unwillkürlichen Bewegungen.

Verlangsamung des Krankheitsverlaufes

In Kenntnis dieser Tatsachen ist eines der wichtigsten Ziele der Forschung, den Krankheitsverlauf zu begünstigen, das heißt die fortschreitende Degeneration zu verlangsamen und sogar aufzuhalten. Diese Bemühungen werden unter dem Begriff „Neuroprotektion“ zusammengefasst (= Schutz der Nervenzellen).

Im erweiterten Sinne haben diese neuroprotektiven Forschungsansätze folgende Zielsetzungen:

  1. Verlangsamung oder sogar Aufhalten des Zellschwundes in der Schwarzen Substanz (= Verlangsamung der Krankheitsprogression)
  2. Verhinderung des Auftretens der Krankheit in Risikogruppen (durch Behandlung mit neuroprotektiven Substanzen = Prävention)
  3. Ersetzen der abgestorbenen Zellen (= Neurorestauration, wiederherstellende Therapien)

Für die betroffenen Patienten hat die Verlangsamung oder das Aufhalten des Zellschwundes und dadurch die Begünstigung des Krankheitsverlaufes die größte Bedeutung. Wenn der Zustand der Schwarzen Substanz bei der frühzeitigen Diagnosestellung, also beim Auftreten der ersten Symptome oder bei den ersten Verdachtsmomenten konserviert werden könnte, wäre eine weitere Verschlechterung der Krankheit nach aller Wahrscheinlichkeit vermeidbar. Aber auch eine deutliche Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit würde die Spätkomplikationen zeitlich deutlich hinausschieben.

Bei den Risikogruppen, z.B. bei Angehörigen von Parkinson-Patienten mit mehreren Betroffenen in der Familie, Menschen mit Verlust des Geruchsinnes oder wenn andere Untersuchungen auf eine Gefährdung hinweisen, könnte eine frühzeitige neuroprotektive Therapie den Ausbruch der Krankheit verhindern.

Entstehungsfaktoren der Parkinson-Krankheit

In der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielen nach den heutigen Theorien verschiedene Faktoren eine wichtige Rolle. Im wesentlichen werden

  • Genetische Faktoren (selten erbliche, eher erworbene Veränderung des Genmaterials),
  • gestörte Funktion der Energiezentren der Nervenzellen (Mitochondrium),
  • der oxidative Stress, freie Radikale,
  • Umweltgifte,
  • gestörte Entgiftungsmöglichkeit (evtl. angeboren),
  • entzündliche Faktoren,
  • krankhafte Eiweißablagerungen in den Zellen (Lewy-Körperchen), gestörte „Eiweißfaltung“,

für den Zelltod in der Schwarzen Substanz verantwortlich gemacht.

Dementsprechend versuchen die neuroprotektiven Therapieansätze diese Faktoren zu beeinflussen.

Neuroprotektive Wirkung der Parkinson-Medikamente

L-Dopa

Bezüglich der neuroprotektiven Wirkung von L-Dopa sind die klinischen Daten teilweise widersprüchlich. In der doppelblinden, randomisierten ELLDOPA-Studie konnte in der L-Dopa-Gruppe auch nach Absetzen von L-Dopa ein besserer klinischer Zustand gegenüber der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden. Das bildgebende Verfahren DATScan hat aber in der Placebo-Gruppe eine höhere Dopamin-Transporter-Dichte, also eine langsamere Progression gezeigt. Dementsprechend bleibt die Frage nach der Wirkung von L-Dopa auf den Krankheitsverlauf unklar.

Dopamin-Agonisten

Die Dopaminagonisten, die früher in den Spätstadien der Krankheit eingesetzt wurden, werden seit den 90-er Jahren auch in der Frühtherapie und bei den jüngeren (unter 70 J.) Patienten als Anfangsmedikation verwendet. Sie sind theoretisch neuroprotektiv, vermindern den Dopamin-Stoffwechsel in den erkrankten Zellen und entlasten dadurch diese. Dementsprechend wird auch die Produktion der freien Radikale zurückgedrängt. Dopamin-Agonisten haben in Tierversuchen auch eine sog. Antioxidantienwirkung, können also die schädlichen Radikale neutralisieren.

In der REAL-PET-Studie wurde der fortschreitende Zellschwund in der Schwarzen Substanz zwischen L-Dopa und Ropinirol mittels Fluoro-Dopa-PET verglichen. Bei der PET-Kontrolle nach mehreren Jahren war die Fluoro-Dopa-Aufnahme im Streifenkörper des Gehirns in der Ropinirol-Gruppe signifikant höher. Die Ropinirol-Gruppe zeigte also eine Verlangsamung des Zellschwundes.
Die CALM-PD-Studie hat bezüglich der Beeinflussung des Zellschwundes Pramipexol gegenüber L-Dopa mit Hilfe der DATScan-Untersuchung getestet. Die von Anfang an mit Pramipexol behandelten Patienten haben bei Beendigung der Studie eine höhere Dopamin-Transporter-Dichte gezeigt.

Ähnliche Ergebnisse hat die PELMOPET-Studie mit Pergolid gezeigt.

Diese Studienergebnisse wurden so interpretiert, dass die Behandlung mit den genannten Dopamin-Agonisten den Zellschwund in der Schwarzen Substanz verlangsamen könnte. Gleichzeitig aber wurden auch Zweifel angemeldet, ob die Fluoro-Dopa-PET- und die DATScan-Untersuchungen geeignet sind, die Zahl der noch übriggebliebenen Nervenzellen in der Schwarzen Substanz zu messen.

MAO-B-Hemmer

Zahlreiche klinische Erfahrungen sprachen für eine den Krankheitsverlauf begünstigende Wirkung des MAO-B-Hemmers Selegilin. In der DATATOP-Studie wurde Selegilin gegenüber Vitamin E und Placebo untersucht. Die günstige Wirkung von Selegilin wurde zunächst als Verlangsamung der Krankheitsprogression gewertet, später wurde diese Wirkung als nur symptomatisch eingestuft. In folgenden Untersuchungen mit sog. Auswaschphasen konnte nachgewiesen werden, dass Selegilin mindestens in den ersten Krankheitsjahren eine leichte neuroprotektive Wirkung hat. Vitamin E zeigte die gleiche Wirksamkeit wie Placebo.

Der neue MAO-B-Hemmer Rasagilin wurde in der TEMPO-Studie untersucht, diese Studie spricht auch für eine leichte Verlangsamung der Krankheitsprogression. Die ADAGIO-Studie mit Rasagilin scheint die leichte neuroprotektive Wirkung bei einer Dosierung von 1 mg/Tag zu bestätigen. Die fehlende Wirkung in der höheren Dosierung (2 mg/Tag) lässt aber an dieser Bewertung Zweifel aufkommen.

Glutamat-Antagonisten

Aufgrund von Labor- und Tierversuchen ist eine leichte, den Verlauf begünstigende Wirkung der Amantadin-Präparate zu erwarten

Wirkung der tiefen Hirnstimulation (THS)

Eine nicht symptomatische, die Progression verlangsamende Wirkung konnte bei Menschen bis jetzt nicht nachgewiesen werden.

Andere chemische Substanzen

Antioxidantien: Vitamin C und E

In der schon erwähnten DATATOP-Studie konnte keine Wirkung von Vitamin E auf den Verlauf der Parkinson-Krankheit festgestellt werden. In kleineren, nicht kontrollierten Studien konnte die spezifische Behandlung der Parkinsonkrankheit durch die hochdosierte Gabe von Vitamin E und C um bis 2 Jahre hinausgeschoben werden. Diese Ergebnisse konnten in einer größeren, placebo-kontrollierten Studie nicht bestätigt werden.

Coenzym Q10

Der Spiegel dieses in den Energiezentren der Zellen wirksamen Antioxidans ist nach einigen Untersuchungen im Gehirn von Parkinson-Patienten vermindert. Q10 ist im Reagenzglas auch ein sog. Radikalenfänger. Eine Studie hat eine minimale protektive Wirkung gefunden, obwohl es nicht klar war, ob die Wirkung doch nur symptomatisch war. Eine kontrollierte Studie fand keine Differenz zwischen Placebo und Q10. Die deutsche Studie konnte keine Wirkung auf die Symptome nachweisen.

Kreatin

Kreatin ist ein Nahrungsergänzungsmittel, das auch von Athleten zur Leistungssteigerung benutzt wird. In Tierversuchen wurde eine neuroprotektive Wirkung gefunden, bei Menschen konnte die Wirksamkeit bis heute nicht bestätigt werden.

Grüner Tee

In Tierversuchen besitzt der Wirkstoff im grünen Tee eine Antioxidans-Wirkung. Bei Menschen konnte bisher keine neuroprotektive Wirkung bestätigt werden.

Coffein

Epidemiologische Studien sprechen dafür, dass das Risiko an Parkinson zu erkranken bei Menschen, die höhere Mengen von Kaffee oder Tee konsumieren, niedriger ist. Tierexperimente zeigten eine leichte neuroprotektive Wirkung. Coffein ist ein Adenosin-Rezeptor-Antagonist.

Nikotin

Aufgrund von epidemiologischen Studien, die die erhöhte Häufigkeit der Parkinson-Krankheit bei Nichtrauchern belegen, wurde die neuroprotektive Wirksamkeit von Nikotin diskutiert. Wegen der negativen Wirkungen ist aber Nikotin keine Behandlungsalternative.

Weitere Substanzen

Die neuroprotektive Wirksamkeit von Eisenchelatbildnern, Östrogenen, Ghrelin-Magenhormon, Minocyclin Cholesterinsenker, Ca-Antagonisten, Aspirin, COX-2-Hemmer steht auch in der Diskussion.

Zusammenfassung

Neben den oben genannten Möglichkeiten der positiven Beeinflussung des natürlichen Krankheitsverlaufes gibt es noch zahlreiche Stoffe, die im Reagenzglas oder in Tierversuchen neuroprotektive Wirkungen zeigen. Wichtige Aufgabe der Forschung ist es, aus diesen Stoffen diejenigen zu finden, die auch bei Menschen effektiv und ungefährlich sind. Fast jeden Monat können wir über die wachsenden Möglichkeiten der Neuroprotektion etwas Neues lesen. Es ist aber ein langer Weg, bis eine neue Idee oder eine neue Substanz in der Therapie erfolgreich eingesetzt werden kann.

Unsere bisherigen neuroprotektiven Möglichkeiten sind heute leider noch sehr eingeschränkt. Die protektive Wirksamkeit der Mittel, die zur Verfügung stehen, ist minimal. Dessen ungeachtet sollten auch die heutigen Erkenntnisse der Neuroprotektion in die Strategie der Parkinson-Therapie Eingang finden.

Trotzdem können wir hoffen, dass es in absehbarer Zeit möglich sein wird, die Krankheit nicht nur symptomatisch behandeln zu können, sondern auch den Verlauf zu begünstigen oder den Krankheitsprozess sogar zu stoppen.

Stand Dezember 2012 | Dr. Ferenc Fornadi, Gertrudis-Klinik Biskirchen