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Kongressbericht 7. Deutscher Parkinson-Kongress

Stand April 2011 | Dr. med. Ilona Csoti

Skyline Kiel

Vom 10.-12. März 2011 hatte die Deutsche Parkinson-Gesellschaft in Zusammenarbeit mit der Deutschen Parkinson-Vereinigung erneut zu dem traditionell alle zwei Jahre stattfindenden Deutschen Parkinson-Kongress eingeladen. Treffpunkt war diesmal Kiel, welches seine Gäste zunächst eiskalt und regnerisch begrüßte, dann jedoch bei schönstem Sonnenschein verabschiedete.

Vorgestellt wurden aktuelle Fortschritte auf dem Gebiet der Parkinsonerkrankung und anderer Bewegungsstörungen, insbesondere neue Ansätze der präklinischen (vor Ausbruch der klinischen Krankheitszeichen) Diagnostik, der frühen Differenzialdiagnose sowie Aktuelles zur medikamentösen und operativen Behandlung.

Tremor

Tremor (Zittern) als Krankheitssymptom wird oft vorschnell einem Parkinson zugeordnet. Wesentlich häufiger kommt jedoch ursächlich der sogenannte essenzielle Tremor in Frage. Zunehmend gibt es Hinweise auf eine überzufällig häufige Kombination beider Erkrankungen. So diskutierte man, ob ein essenzieller Tremor möglicherweise als Risikofaktor für die Entwicklung eines Parkinson-Syndroms (PS) angesehen werden muss. Etwa 6,1 % aller Patienten mit einem essenziellen Tremor erkranken im Verlauf ihres Lebens an einem PS.

Therapiestart – früher oder später?

Nach wie vor heiss diskutiert wird die Frage, wann man eine medikamentöse Therapie einleitet, erst bei Auftreten einer motorischen Behinderung oder bereits bei Diagnosestellung. Die drei großen Studien zu dieser Fragestellung wurden vorgestellt und ausgewertet. Demnach haben die Patienten eine längere Überlebenszeit und geringere Behinderungen, welche sofort behandelt werden. Aus diesem Grund spielt die frühe Diagnosestellung eine so große Rolle. Da sich dies noch nicht in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie widerspiegelt, wurde dies zur Änderung empfohlen. Die Therapie selbst sollte sich nach den Empfehlungen der Referenten nach dem Ausmaß der Behinderungen richten. Das einzige Medikament, welches in Studien eine krankheitsmodifizierende Wirkung zeigen konnte, war Rasagilin. Es ist durchaus denkbar, eine Behandlung zunächst mit Rasagilin zu beginnen und erst im Verlauf mit einem Dopaminagonisten zu kombinieren.

Studien über Studien

In den letzten Jahren gab es 18 Parkinson-Studien, in denen es um die Verbesserung motorischer Symptome ging, 6 Studien beurteilten rehabilitative, 12 medikamentöse Therapieerfolge. Im Focus der RECOVER-Studie z.B. stand die Verbesserung der Schlafqualität und der frühmorgendlichen Unbeweglichkeit durch eine Therapie mit Rotigotin (Neupro®-Pflaster). Ebenfalls im Rahmen einer Studie wurde die Nichtunterlegenheit von Pramipexol (Sifrol®) retard im Vergleich zum Standardpräparat nachgewiesen. Bei vergleichbar guter Wirksamkeit auf die Motorik verzögerte die zusätzliche Gabe von Ropinirol retard das Auftreten von Dyskinesien bei Patienten in frühen Krankheitsstadien im Vergleich zu L-Dopa signifikant (Watts Studie 2010). Die STRIDE-PD Studie, eigentlich mit dem Ziel durchgeführt, das Dreifachkombinationspräparat Stalevo® (L-Dopa/Carbidopa/Entacapon) bereits in der Frühtherapie einzusetzen, um das Auftreten von Überbewegungen (Dyskinesien) zu verzögern, verfehlte leider ihr Ziel. Für Amantadin und seine Wirkung auf Levodopa-induzierte Überbewegungen bei Parkinson gibt es eine aktuelle Entzugsstudie: nach Absetzen von Amantadin zeigte sich eine deutlicher Zuwachs an Dyskinesien. Im Bereich Rehabilitation konnte die LSVT-BIG Studie punkten: im Vergleich zu einer anderen Therapieform zeigten sich in den Kontrollen deutlich stärkere Verbesserungen aller Bewegungsparameter in der LSVT-BIG Gruppe. Hinter dieser Abkürzung verbirgt sich das Lee-Silverman-Voice-Stimmtraining (eine spezifische Sprachtherapie für Parkinson, welche großen Wert auf Lautstärke legt) in Kombination mit der Bewegungstherapie BIG, wobei BIG für GROß (engl. big) steht.

Auch im Bereich nicht-motorische Symptome wurden verschiedene Studien vorgestellt, im Einzelnen zu den Themen Depression, Fatigue, Impulskontrollstörungen, Demenz, Psychose, erektile Dysfunktion, Sialorrhoe (Speichelfluss) und Insomnie (Schlafstörungen). So sind Daten zu Memantine bei Parkinson-Demenz und Lewy-Körperchen-Demenz eher widersprüchlich. Insbesondere psychotische Symptome scheinen sich bei Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz zu verschlechtern. Insgesamt gibt es nur eine ungenügende Evidenz für eine Wirksamkeit von Memantine, Donepezil und Galantamin bei der Parkinson-Demenz, lediglich Rivastigmin hat sich in Studien als wirksam erwiesen.

Immer wieder zeigen die Studien zur Therapie der Depression bei Parkinson verwirrende Ergebnisse. Die überwiegend eingesetzten und in der Praxis auch wirksamen Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind nicht wirksamer als Plazebo, erfolgreich dagegen zeigen sich alte Trizyklika, welche jedoch wegen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils praktisch kaum noch verordnet werden, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche Verschlechterung der Gedächtnisleistungen im Rahmen einer Langzeitbehandlung. Die größte Studie im Bereich Depression wurde mit Pramipexol durchgeführt, dort zeigte sich ein kleiner, aber eindeutiger Effekt. Muss man sich also neu für einen Dopaminagonisten entscheiden und der Patient zeigt auch depressive Erscheinungen, wäre Pramipexol diesbezüglich besonders geeignet.

Positive Ergebnisse zeigte eine neuerliche Studie mit Clozapin bei der Parkinson-Psychose, was jedoch nicht verwundert, ebenso nicht die Wirksamkeit von Sildenafil bei erektiler Dysfunktion (Erektionsstörung) und die Wirksamkeit von Makrogolen bei der Parkinson-assoziierten Obstipation (Verstopfung). Interessant und neu wiederum eine Studie mit Glycopyrrolat, ein Medikament gegen vermehrten Speichelfluss. Die US-amerikanische Arzneibehörde hat dieses Medikament bereits im letzten Jahr zugelassen. Wir hoffen auch auf eine Zulassung in Deutschland. Neben einer Therapie mit Botulinumtoxin wäre das eine erste wirklich wirksame und für diese Indikation zugelassene Behandlungsoption für den Speichelfluss.

Wie sieht es mit neuen Medikamenten in den nächsten 2 Jahren aus?

Die Aussage zu dieser Frage war recht ernüchternd: nach den aktuellen Studiendaten scheint nur das bereits lange bekannte Safinamide (MAO-B-Hemmer/Glutamat-Wiederaufnahmehemmer) wirklich soweit zu sein, zur Zulassung zu kommen. Alle anderen sehr zukunftsträchtigen Medikamente werden den Start wohl erst später schaffen. Vorgestellt wurde eine neuer Proteinaggregationshemmer, welcher die Fehlfaltung von Alpha-Synuklein in den Nervenzellen verhindern soll, bei Parkinson ein ganz neuer Wirkansatz, dagegen bei Alzheimer schon länger in der Pipeline. Exenatide, in Deutschland unter dem Handelsnamen Byetta® zur Therapie des Diabetes mellitus zugelassen, konnte im Parkinson-Tierversuch dopaminerge Neurone gegen schädliche Toxine schützen und bereits eingetretene Schädigungen teilweise rückgängig machen (neurorestaurative Wirkung). Die 2010 angelaufene klinische Studie soll nun genauer untersuchen, ob Exendin-4 das Fortschreiten der Krankheit wirklich verzögern oder gar aufhalten kann.

Ordopidine: Auf ACR325 setzt eine dänisches Forschungsunternehmen. Die erste Phase II Studie soll im ersten Halbjahr 2011 anlaufen. ACR325 stabilisiert das Neurohormonsystem im Gehirn und soll neben einer Besserung der Parkinson-Symptomatik auch Dyskinesien lindern.

Fipamezole: ein potenter Alpha-2-Rezeptor-Antagonist, soll die Wirkung von L-Dopa verlängern, damit off-Zeiten verkürzen und ebenfalls Dyskinesien reduzieren. Wenn man den Studien glauben darf, sollen auch kognitive Funktionen verbessert werden.

Cogane™: Mit Spannung erwartet man die CONFIDENT-PD Studie mit PYM50028. Im Tiermodell hat diese Substanz, welche aus der traditionellen chinesischen Medizin abgeleitet ist, die Spiegel von Wachstumsfaktoren um bis zu 500% gesteigert. Bei neu diagnostizierten Parkinson-Patienten, welche noch ohne spezifische Medikation sind, soll eine „krankheitsmodifizierende„ Wirkung nachgewiesen werden. Die Studie steht in Deutschland jedoch noch in den Startlöchern. Interessenten können sich auch in unserer Klinik melden. Dieses Medikament eröffnet laut Referent eine neue Ära der Parkinson-Therapie: erstmals wird ein Medikament getestet, welches nicht symptomatisch wirkt, sondern von den Tierversuchen erwarten lässt, dass über eine Erhöhung trophischer Faktoren im Gehirn dopaminerge Nervenfasern geschützt werden.

XP21279: In dieser Studie untersuchte man die Wirkung eines neuen L-Dopa-Vorläufers in Kombination mit Carbidopa gegen das uns bekannte Levodopa/Carbidopa. Angeblich komme es im Vergleich zu normalen L-Dopa-Präparaten unter dem Studienmedikament zu einem deutlich stabileren Wirkspiegel mit kürzeren off-Zeiten und längeren on-Zeiten als unter dem Standardpräparat, also eine bessere Dopamin-Ersatztherapie mit weniger Wirkungsschwankungen – sehr wünschenswert. Die ersten Phase I Ergebnisse wurden jedoch erst Ende 2010 vorgestellt. Eine Phase II Studie wurde 2010 gestartet.

Apomorphin: Apomorphin ist ja nicht nur als Parkinson-Mittel interessant, sondern auch zur Therapie der erektilen Dysfunktion zugelassen. Allerdings stören bei sublingualer Einnahme (unter der Zunge) Nebenwirkungen wie Übelkeit und Blutdruckabfall bei nur bedarfsweiser Einnahme. Genau für diese Indikation ist schon seit längerem ein Inhaler in Arbeit, der natürlich auch für Parkinson-Patienten ungeheuer interessant wäre. Laut Referent fehlt es der Firma jedoch an den nötigen Finanzen, ihr Produkt erfolgreich zu vermarkten.

Pitolisant (BF 2.649): Auch hier hat eine Phase II Studie positive Ergebnisse zur Linderung exzessiver Tagesmüdigkeit bei Patienten mit Parkinson gezeigt. Die Substanz wirkt über das Histaminsystem, welches bei Parkinson noch recht intakt sein soll. Wie wir alle wissen, können Antihistaminergika (Mittel gegen Allergien) müde machen. Wenn also im Gegensatz dazu die Histamin-Ausschüttung erhöht wird, werden wir wach. Genau dies soll nun eine Phase III Studie nachweisen.

Preladenant: Bereits veröffentlich sind Daten zu den Ergebnissen einer Phase II Studie mit diesem selektiven Alpha2-Rezeptor-Antagonisten. In der Studie wurden die Off-Zeiten um bis zu zwei Stunden reduziert. Aktuell laufen gleich zwei Phase III Studien zum Nachweis bei einer größeren Anzahl von Patienten (PARADYSE-Programm).

BIA-9-1067: Schon mehrere Jahre werden COMT Hemmer eingesetzt, um die Wirkung von oral verabreichtem Levodopa zu aktivieren. Entacapon, der aktuell gängige First line COMT Hemmer, muss jedoch zu jeder Dosis Levodopa eingenommen werden. BIA ist ein neuer COMT Hemmer, welcher angeblich nur einmal am Tag eingenommen werden muss. In Deutschland ist gerade eine neue Studie angelaufen.

Pardoprunox: Sicherlich wäre es günstig, wenn Medikamente nicht nur auf motorische Symptome wirken, sondern auch nichtmotorische Krankheitserscheinungen beeinflussen könnten. Ein solches Medikament ist Pardoprunox, welches sich aktuell ein einer Phase III Studie befindet. Dieses ist ein Dopaminagonist mit gleichzeitig Serotonin-agonistischen und Noradrenalin-antagonistischen Eigenschaften. Seine Wirkung auf die Motorik ist bereits in Studien nachgewiesen, man erhofft sich jedoch auch ein Wirkung auf Psychosen, eine Hemmung von Dyskinesien und eine angstlösende und antidepressive Wirkung. Lassen wir uns überraschen.

Alle diese neuen Medikamente werden das Spektrum der Parkinson-Therapie erfreulich erweitern. Es bleibt jedoch noch abzuwarten, welches dieser Wirkstoffe wirklich Marktreife erlangt.

Tiefe Hirnstimulation – eine etablierte Therapie

Die THS gehört zu den großen Fortschritten der Parkinson-Behandlung und ist weiterhin ein wichtiges Forschungsthema. Die seit Jahren laufende EARLY-STIM-Studie ist abgeschlossen und wird gegenwärtig ausgewertet. Erste Ergebnisse sind 2012 zu erwarten. Die Studie soll die Frage beantworten, ob auch weniger stark betroffene bzw. jüngere Patienten von dieser Methode profitieren.

Genforschung

Eine neue internationale Studie hat fünf neue Gene entdeckt, die an der Parkinsonentstehung beteiligt sind. Bislang kannte man sechs dieser Erbfaktoren. Man geht nun davon aus, dass bei rund einem Drittel aller Parkinson-Patienten die Genetik eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung spielt. Dabei verursacht in der Regel nicht ein einziges Gen die Störung, sondern eine Kombination aus mehreren Erbfaktoren.

Zellersatztherapie

Seit langem ist bekannt, dass der Zelluntergang in den Basalganglien ein zentrales Problem der Parkinson-Erkrankung darstellt. Aus diesem Grund wird seit über 20 Jahren fieberhaft nach Möglichkeiten gesucht, diese Zellen zu ersetzen („Network of CNS Transplantation and Restoration“, NECTAR; www.nectar-org.eu). Alle können wir uns an die ersten Berichte über die Transplantation embryonaler Mittelhirnzellen erinnern. Enttäuschend war jedoch dann auch der Rückschlag mit Meldungen über fehlende Wirkung im Langzeitverlauf oder stark ausgeprägte Dyskinesien. Mehrere Jahr wurde es ruhig um diese Behandlungsmethode. 2010 wurde nun erneut ein 5-Jahres-Programm gestartet (TRANSEURO, www.transeuro.org.uk), welches sich mit der Implantation von neuronalen fetalen Vorläuferzellen in das Gehirn von Parkinson-Patienten befassen soll. Da es ja auch ganz massive ethische Bedenken gegen diese Behandlungsmethode gab, insbesondere in Deutschland, war ich doch etwas erstaunt über dieses Projekt, welches von der Europäischen Union gefördert wird.

Besser und ethisch viel weniger bedenklich wären sicherlich andere Zellen, zum Beispiel die häufig erwähnten induzierten pluripotenten Stammzellen, welche man aus körpereigenen Zellen herstellen kann. Neben der fieberhaften Suche nach der idealen Stammzelle sind bei Parkinson sicherlich auch noch andere Fragen offen: im Tierversuch kommt es immer wieder zu unkontrolliertem Wachstum der Zellen (Tumorwachstum), dies soll beim Menschen möglichst nicht vorkommen. Auch sind ja nicht nur dopaminerge Nervenzellen durch die Krankheit beschädigt, was wird mit den anderen geschädigten Nervenzellen. Für die sogenannten nichtmotorischen Krankheitssymptome ist die Stammzelltherapie theoretisch nutzlos. Auch motorische Erscheinungen, wie z.B. Freezing, welche nicht auf dopaminerge Therapien ansprechen, wären außen vor. Fazit: spannendes Verfahren, jedoch nach wie vor im experimentellen Stadium.

Gentherapie

Aufgrund der oben genannten vielfältigen Probleme im Bereich der Zellersatztherapie konzentrieren sich andere Forschergruppen mehr auf die Entwicklung gentherapeutischer Behandlungsmethoden. Ihre Philosophie: durch das Einschleusen spezieller Gene soll die Funktion dopaminerger Zellen verändert werden. Eine Behandlungsmethode geht davon aus, dass durch das Einbringen eines Dopamin herstellenden Enzyms die körpereigene Dopaminproduktion angeregt werden kann. Zielstellung einer anderen Forschergruppe ist die Reduktion der Aktivität von überaktiven Nervenzellen, ähnlich der tiefen Hirnstimulation, durch Blockade des zugehörigen chemischen Botenstoffes. Erste Studien mit kleinen Fallzahlen sind bereits gelaufen, Erfolge werden berichtet. Problematisch scheint immer noch die Verwendung von Viren als Transportmittel, um das entsprechende Genmaterial in die Nervenzellen einzuschleusen. Sie sehen, auch die Gentherapie steht noch am Anfang eines sehr spannenden Weges und wir müssen uns sicherlich noch einige Jahr gedulden.

Stand April 2011 | Dr. med. Ilona Csoti